Se qualcuno ti dicesse che è possibile convincere una cellula della tua pelle a “dimenticare” di essere tale e a tornare giovane come quella di un neonato, probabilmente penseresti a un film di fantascienza. Eppure, questa è la realtà della biologia moderna grazie ai Fattori di Yamanaka.

Il Reset del Software Cellulare

Immagina il DNA come l’hardware di un computer e l’epigenetica come il software. Con il passare del tempo, il software accumula “bug” e file spazzatura (metilazioni del DNA): la cellula invecchia e perde colpi. Nel 2006, Shinya Yamanaka ha trovato il comando per il reset di fabbrica usando quattro proteine (OSKM) che riportano la cellula allo stadio di staminale (iPSC).

Casi Studio: Quando la Scienza “Inverte la Marcia”

Oggi non ci limitiamo più a creare staminali in provetta. La nuova frontiera è la riprogrammazione parziale in vivo: somministrare i fattori direttamente in un organismo vivente per ringiovanire i tessuti senza trasformarli in tumori.

1. Ripristinare la Vista (Harvard, 2020-2024)

Il team di David Sinclair ha utilizzato una versione “sicura” dei fattori, chiamata OSK (senza il gene c-Myc, che è potenzialmente cancerogeno).

• Il risultato: Sono riusciti a ripristinare la vista in topi vecchi e in topi con glaucoma, rigenerando i nervi ottici.
• Update 2024: Studi recenti su primati non umani (macachi) hanno confermato che questa terapia genica può migliorare significativamente la funzione visiva in modelli di neuropatia ottica, aprendo la strada ai primi test sull’uomo.

2. +109% di Vita Residua (Rejuvenate Bio, 2024)

Uno studio sbalorditivo pubblicato all’inizio del 2024 ha testato la riprogrammazione su topi molto vecchi (l’equivalente di umani di 80 anni).

• Lo studio: Utilizzando un sistema a induzione (attivabile con un antibiotico), i ricercatori hanno somministrato i fattori OSK.
• Il risultato: I topi trattati hanno vissuto il 109% in più rispetto al loro tempo di vita rimanente previsto, mostrando anche una riduzione della fragilità e una salute migliore del cuore e dei reni.

3. Ringiovanimento “Sano” (Salk Institute, 2022)

Il gruppo di Izpisua Belmonte ha dimostrato che somministrare i fattori di Yamanaka in modo ciclico a topi sani di mezza età previene i segni dell’invecchiamento cutaneo e renale. La cosa fondamentale? Nessun tumore. Questo ha provato che esiste una “finestra terapeutica” in cui possiamo ringiovanire le cellule senza farle impazzire.

Bibliografia (Completa ed Essenziale)

Per chi vuole sporcarsi le mani con i dati originali, ecco le pietre miliari della ricerca:

Le Origini (La Scoperta)

• Takahashi, K., & Yamanaka, S. (2006). Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell, 126(4), 663-676. (Il paper originale).
• Takahashi, K., et al. (2007). Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell, 131(5), 861-872. (La dimostrazione sull’uomo).

La Rivoluzione In Vivo (Longevità)

• Ocampo, A., et al. (2016). In vivo amelioration of age-associated hallmarks by partial reprogramming. Cell, 167(7), 1719-1733. (Il primo studio del Salk Institute sulla progeria).
• Lu, Y., et al. (2020). Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature, 588(7836), 124-129. (Lo studio di Sinclair sulla vista).

Studi Recenti e Frontiere (2022-2025)

• Browder, K. C., et al. (2022). In vivo partial reprogramming alters age-associated molecular changes during physiological aging. Nature Aging, 2(3), 243-259. (Sicurezza a lungo termine).
• Macip, C. C., et al. (2024). Gene Therapy-Mediated Partial Reprogramming Extends Lifespan and Reverses Age-Related Changes in Aged Mice. Cellular Reprogramming. (Lo studio sul raddoppio della vita residua).

Nota nerd: Il dilemma del corriere molecolare

La sfida attuale non è più “se” funziona, ma “come” consegnare questi geni in modo sicuro (vettori virali vs mRNA) e come controllare l’interruttore con precisione millimetrica.

Per riprogrammare una cellula in vivo, dobbiamo trasportare le istruzioni all’interno del nucleo. Le due strategie dominanti oggi sono i Vettori Virali e l’mRNA, e la scelta cambia completamente il profilo di sicurezza.

1. Vettori Virali (AAV – Adeno-Associated Virus)

È l’approccio “classico” della terapia genica. Si svuota un virus dei suoi geni replicativi e lo si usa come un cavallo di Troia per inserire i geni OSK.

• Pro: Efficienza altissima. Una singola iniezione può durare mesi o anni perché il DNA introdotto resta all’interno della cellula (come episoma).
• Contro: La persistenza è un problema. Se non riusciamo a “spegnere” i geni una volta completato il ringiovanimento, la cellula rischia di de-differenziarsi troppo e diventare cancerosa. È come un interruttore che tende a restare incastrato su “ON”.

2. mRNA e Nanoparticelle Lipidiche (LNP)

È la tecnologia resa celebre dai vaccini COVID-19. Invece di DNA, consegniamo mRNA messaggero protetto da una “bollicina” di grasso.

• Pro: Transitorietà. L’mRNA produce le proteine di Yamanaka per poche ore o giorni, poi si degrada naturalmente. Questo è perfetto per la “riprogrammazione parziale”: diamo una rinfrescata alla cellula e poi lasciamo che il processo si fermi da solo, riducendo drasticamente il rischio di tumori.
• Contro: Bisogna ripetere le somministrazioni (è una terapia, non una “cura una tantum”) ed è più difficile colpire organi specifici che non siano il fegato o i polmoni.

Tabella Comparativa: Quale scegliere?

La Terza Via: Le Piccole Molecole (Chemical Reprogramming)

Il “Sacro Graal” sarebbe eliminare del tutto il materiale genetico e usare un cocktail di farmaci (piccole molecole) che, assunti come una normale pillola, attivino i fattori di Yamanaka già presenti nel nostro DNA. È la strada più difficile, ma quella che renderebbe il ringiovanimento accessibile a tutti, non solo in cliniche di super-lusso.

L’Immortalità è un Lavoro a Tempo Pieno

Quindi, siamo pronti a diventare biologicamente immortali? Forse. La scienza ci dice che resettare l’orologio cellulare è possibile, ma resta un piccolo, trascurabile dettaglio: la natura umana.

È affascinante pensare che tra qualche decennio potresti sottoporti a un ciclo di mRNA per tornare ad avere i tessuti di un ventenne, eliminando rughe e acciacchi. Ma siamo onesti: il vero rischio non è il teratoma o l’instabilità genomica. Il vero rischio è che, dopo aver speso miliardi per pulire l’epigenetica e raddoppiare la tua aspettativa di vita, userai quei 100 anni extra per fare esattamente quello che fai oggi: scorrere video di gattini e litigare con degli sconosciuti nei commenti su internet.

In fondo, a cosa serve avere il cuore di un atleta e la pelle di un neonato se poi devi passare i prossimi due secoli a ricordarti le password dell’INPS o a spiegare a tua pronipote perché “ai tuoi tempi” l’intelligenza artificiale scriveva ancora in modo strano?

Forse il “reset di fabbrica” di Yamanaka è la scoperta più grande della storia. O forse è solo il modo più sofisticato che abbiamo trovato per procrastinare l’unica cosa che gli umani sanno fare davvero bene fin dall’alba dei tempi: invecchiare lamentandosi del meteo.

Carlo Makhloufi Donelli
Nato a Villerupt (F) il 12.02.1956 – Studioso e Ricercatore in fisica quantistica applicata a biologia molecolare e neuroimmunologia – Membro del board di ricerca scientifica di diverse organizzazioni nazionali ed internazionali – Ideatore e Coordinatore del progetto EDIPO «Eliminazione isole di plastica oceaniche»